Осельтамивир АВЕКСИМА капс 75мг №10

Ирбитский ХФЗ, Россия

Действующее вещество: осельтамивир – 75 мг (в виде осельтамивира фосфата – 98,5 мг);

вспомогательные вещества: крахмал кукуруз- ный прежелатинизированный, повидон К-30, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, тальк;оболочка капсулы – корпус и крышечка: титана диоксид (Е171), черный оксид железа (Е172), бриллиантовый синий (Е133), желатин.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AH02

Фармакодинамика:

Механизм действия

Противовирусный препарат.

Осельтамивир является пролекарством его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат ОК) – эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В – фермента катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.

Концентрация ОК необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC50) составляет 01-13 нМ для вируса гриппа А и 26 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 85 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на образование противогриппозных антител в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях проведенных во время сезонной инфекции гриппа пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов – вирусом гриппа В.

Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа принимавших осельтамивир тяжесть заболевания выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов была на 38% меньше по сравнению с пациентами получавшими плацебо.

Более того у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа требующих применения антибиотиков (бронхита пневмонии синусита среднего отита).

Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма так и уменьшение площади под кривой “вирусные титры-время”.

Данные полученные в исследовании по терапии осельтамивиром у пациентов пожилого и старческого возраста показывают что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста однако различия не достигли статистической значимости.

В другом исследовании пациенты с гриппом старше 13 лет имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивира и плацебо не было однако период повышения температуры при приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день.

Доля пациентов выделяющих вирус на 2-ой и 4-ый день становилась значительно меньше.

Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 53 года) имевших лихорадку (≥378°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения было проведено двойное слепое плацебо- контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов – вирусом гриппа В.

Осельтамивир (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 358 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля заложенности носа исчезновения лихорадки возвращения к обычной активности. В группе детей получавших осельтамивир частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей получавших осельтамивир по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет страдающие бронхиальной астмой; 536% пациентов имели гриппозную инфекцию подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов получавших осельтамивир значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии осельтамивиром объем форсированного выдоха за 1 сек (OФB1) повышался на 108% по сравнению с 47% у пациентов получавших плацебо (р=00148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема осельтамивира гриппом заболели около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи другому.

Взрослые и подростки которые были в контакте с больным членом семьи начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста находившихся в домах для престарелых 80% из которых были привиты перед сезоном когда проводилось исследование осельтамивир достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании осельтамивир достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита пневмонии синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У детей получавших осельтамивир/порошок для приготовления суспензии для приема внутрь/ в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней и не выделявших вирус исходно частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции сопровождавшейся клинической симптоматикой до 04% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция сопровождавшейся клинической симптоматикой диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 372 °С кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо) а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях. У всех пациентов-носителей ОК- резистентного вируса носительство имело временный характер не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями приводящими к резистентности
Фенотипирование*	Гено-и фенотипирование*
Взрослые и подростки	4/1245 (032%)	5/1245 (04%)
Дети (1-12 лет)	19/464 (41%)	25/464 (54%)

*Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований

При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней) профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено. В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов не получавших осельтамивир обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y приводящая к резистентности была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1 циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 (“свиной грипп”) в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1 получавших препарат как для лечения так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов получавших терапию осельтамивиром несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации приводящие к устойчивости часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности генотоксичности и хронической токсичности не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3-х исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-х летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз а для его активного метаболита – в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных полученных в исследованиях у животных их количество в грудном молоке может составлять 001 мг/сутки и 03 мг/сутки соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира не оказывали влияния на взрослых крыс данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс в том числе приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Фармакокинетика:

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин время достижения максимальной концентрации 2-3 ч и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита менее 5% – в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения (Vss) активного метаболита – 23 л.

По данным исследований проведенных на животных после приема внутрь осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких промывных водах бронхов слизистой оболочке полости носа среднем ухе и трахее) в концентрациях обеспечивающих противовирусный эффект.

Связь активного метаболита с белками плазмы – 3%. Связь пролекарства с белками плазмы – 42% что недостаточно чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Метаболизм

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир ни активный метаболит не являются субстрататами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (188 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (75 л/ч) что указывает на то что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с поражением почек

При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек площадь под кривой “концентрация активного метаболита в плазме – время” (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤ 10 мл/мин) не находящихся на диализе не изучалась.

Пациенты с поражением печени

Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. “Дозирование в особых случаях”). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира.

Период полувыведения препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости у пациентов пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки

Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше чем у взрослых что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей приведенными в разделе “Способ применения и дозы” обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг).

Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же как у взрослых.

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.Профилактика гриппа у взрослых и подрост- ков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших про- изводственных коллективах, у ослабленных пациентов).Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с не беременными. 

Тем не менее значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC95) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. раздел “Фармакокинетика у особых групп пациентов”). Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность эмбрио-фетальное или постнатальное развитие (см. “Доклинические данные”). При назначении осельтамивира беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко (см. “Доклинические данные”) создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка.

При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

• Повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата.
• Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 10 мл/мин).
• Детский возраст до 1 года.
• Тяжелая печеночная недостаточность.

С осторожностью

Беременность, период грудного вскармливания.

В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота рвота головная боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены HP возникавшие наиболее часто (≥1%) при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики) и частота которых как минимум на 1% выше по сравнению с плацебо.

В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и пациенты группы риска т.е. пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания).

В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов получавших рекомендованную дозу осельтамивира (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель) не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 1. Процент взрослых/подростков с HP возникавшими с частотой ≥1% в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппозной инфекции (различие с плацебо ≥1%)

Системно-органный класс. Нежелательная реакция	Лечение	Профилактика	Категория частоты*
Осельтамивир (75 мг 2 раза/сут) N=2647	Плацебо N=1977	Осельтамивир (75 мг 1 раз/сут) N=1945	Плацебо N=1588
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	10%	6%	8%	4%	очень часто
Рвота	8%	3%	2%	1%	часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	2%	1%	17%	16%	очень часто
Общие расстройства
Боль	< 1%	< 1%	4%	3%	часто

* Категория частоты представлена только для группы осельтамивира. Для оценки частоты HP использованы следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 < 1/10)

Далее представлены нежелательные явления которые возникали с частотой ≥1% у взрослых и подростков получавших осельтамивир в качестве терапии и профилактики гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов получавших плацебо либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1%:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (осельтамивир против плацебо):

лечение – диарея (6% против 7%) боль в животе (включая боль в верхней части живота 2% против 3%);

профилактика – диарея (3% против 4%) боль в верхней части живота (2% против 2%) диспепсия (1% против 1%).

Инфекции и инвазии (осельтамивир против плацебо);

лечение – бронхит (3% против 4%) синусит (1% против 1%) простой герпес (1% против 1%);

профилактика – назофарингит (4% против 4%) инфекции верхних дыхательных путей (3% против 3%) гриппозная инфекция (2% против 3%);

Общие расстройства (осельтамивир против плацебо);

лечение – головокружение (включая вертиго 2% против 3%);

профилактика – усталость (7% против 7%) пирексия (2% против 2%) гриппоподобное заболевание (1% против 2%) головокружение (1% против 1%) боль в конечностях (1% против 1%).

Нарушения со стороны нервной системы (осельтамивир против плацебо):

лечение – бессонница (1% против 1%);

профилактика – бессонница (1% против 1%).

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения (осельтамивир против плацебо):

лечение – кашель (2% против 2%) заложенность носа (1% против 1%);

профилактика – заложенность носа (7% против 7%) ангина (5% против 5%) кашель (5% против 6%) ринорея (1% против 1%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (осельтамивир против плацебо):

профилактика – боль в спине (2% против 3%) артралгия (1% против 2%) миалгия (1% против 1%)

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (осельтамшир против плацебо):

профилактика – дисменорея (3% против 3%).

Лечение и профилактика гриппозной инфекции лиц пожилого и старческого возраста

Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста получавших осельтамивир или плацебо клинически не отличался от