Лориста Н 100 тбл п/п/о 12,5мг+100мг №90

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро:

Действующие вещества:

Гидрохлоротиазид 12,50 мг

Лозартан калия 100,00 мг

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат

Оболочка пленочная:

Гипромеллоза, макрогол-4000, титана диоксид (Е171), тальк

гипотензивное комбинированное средство (диуретик + ангиотензина II рецепторов антагонист)

Фармакодинамика

Препарат Лориста^® Н 100 – комбинированный препарат, в состав которого входят лозартан и гидрохлоротиазид, которые оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови,стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в плазме крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и, вследствие подавления эффектов альдостерона, может способствовать уменьшению потери калия, связанной с приемом диуретика.

Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом.

Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Гидрохлоротиазид

Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды из организма.

В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшается объем циркулирующей крови (ОЦК), вследствие чего увеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия почками и снижению содержания калия в плазме крови (гипокалиемии). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрецию ионов кальция почками. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее концентрацию в плазме крови. Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на pH мочи.

В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 часов и достигают своего максимума примерно через 4 часа. Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 часов.

Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидные диуретики влияния не оказывают.

Лозартан

Лозартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II) (тип АТ₁) для приема внутрь. В условиях invivo и invitro лозартан и его фармакологически активный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II на АТ₁-рецепторы независимо от пути его синтеза: приводит к повышению активности ренина плазмы крови, снижает концентрацию альдостерона в плазме крови. Лозартан косвенно вызывает активацию АТ₂-рецепторов за счет повышения концентрации ангиотензина II в плазме крови.

Не подавляет активность кининазы II, фермента, который участвует в метаболизме брадикинина. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), давление в «малом» круге кровообращения, уменьшает постнагрузку на миокард, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Прием лозартана 1 раз в сутки приводит к статистически значимому снижению систолического и диастолического АД. Лозартан равномерно контролирует АД на протяжении суток, при этом антигипертензивный эффект соответствует естественному циркадному ритму. Снижение АД в конце интервала дозирования составляло примерно 70-80 % от эффекта лозартана, наблюдаемого через 5-6 часов после приема. Синдром «отмены» отсутствует. Лозартан не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Лозартан одинаково эффективен у мужчин и женщин, а также у пациентов моложе 65 лет и пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией (АГ).

Фармакокинетика

Гидрохлоротиазид + лозартан

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном применении не отличается от таковой при их применении в монотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с АГ значимо не различаются от данных показателей у пациентов молодого возраста с АГ.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид не в полной мере, однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После приема внутрь в дозе 100 мг максимальная концентрация (C_max) гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5-2,5 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приема внутрь) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40 %.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения почками (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61 % принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. У пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения (Т_½) составляет от 5,6 до 14,8 часов (в среднем 6,4 часа).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени Т_½ гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 часов, а у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин – 20,7 часа.

Лозартан

Всасывание

Лозартан хорошо всасывается из ЖКТ при приеме внутрь. Подвергается значительному метаболизму при «первичном» прохождении через печень, образуя фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) и неактивные метаболиты. Биодоступность составляет примерно 33 %. Средние C_maxлозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и через 3-4 часа, соответственно.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л.

Очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Лозартан метаболизируется с образованием активного метаболита (E-3174) (14 %) и неактивных, включая два основных метаболита, образующихся путем гидроксилирования бутильной группы цепи, и менее значимый метаболит, N-2-тетразолглюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 10 мл/сек (600 мл/мин) и 0,83 мл/сек (50 мл/мин), соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 1,23 мл/сек (74 мл/мин) и 0,43 мл/сек (26 мл/мин). Т_½ лозартана и активного метаболита составляет 2 часа и 6-9 часов, соответственно. Выводится преимущественно с желчью через кишечник (58 %), почками – 35 %. Не кумулирует.

При приеме внутрь в дозах до 200 мг лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику.

Особые группы пациентов

Пол

Концентрация лозартана в плазме крови была в 2 раза выше у женщин с АГ по сравнению с мужчинами с АГ. Это фармакокинетическое различие не имеет клинического значения. Концентрация активного метаболита у мужчин и женщин не различается.

Нарушения функции печени и почек

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с сохраненной функцией почек. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

• Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
• Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Беременность

Гидрохлоротиазид + лозартан

Применение препарата Лориста^® Н 100 противопоказано при беременности. Лекарственные препараты, воздействующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), могут стать причиной серьезных повреждений и гибели плода, поэтому при диагностировании беременности комбинация гидрохлоротиазид + лозартан должна быть сразу отменена.

При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + лозартан, если только она не является жизненно необходимой для матери. В зависимости от срока беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали комбинацию гидрохлоротиазид + лозартан во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в I триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида его применение во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушение водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики.

Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов второй половины беременности (отеков, АГ или преэклампсии), так как он увеличивает риск снижения ОЦК и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Лозартан

Хотя нет опыта применения лозартана у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если комбинация гидрохлоротиазид + лозартан применяется во II и в III триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и в III триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких у плода и деформацией скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в Iтриместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным женщинам важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае, если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства.

Период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид + лозартан

Применение препарата Лориста^® Н 100 противопоказано в период грудного вскармливания. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко, в связи с чем его применение в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым, то следует прекратить грудное вскармливание.

Лозартан

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида, анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), резистентные к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия, тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструкция желчевыводящих путей, резистентная гипонатриемия, симптоматическая гиперурикемия/подагра, дегидратация, тяжелая артериальная гипотензия, трудноконтролируемый сахарный диабет, болезнь Аддисона, одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела), одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)у пациентов с диабетической нефропатией, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственныхпрепаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов, требующиеособого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такими препаратами, как:

·         антиаритмические лекарственные препараты IAкласса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);

·         антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, дронедарон, амиодарон;

·         другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:

– нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), пимозид, сертиндол;

– антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (циталопрам, эсциталопрам);

– антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин),макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;

– противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);

– противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);

– противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);

– антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);

– противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);

– противорвотные средства (домперидон,ондансетрон);

– средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд);

– антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);

– прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат,